EGFR突变在肺癌中:肿瘤异质性和化疗的影响
社论

EGFR突变在肺癌中:肿瘤异质性和化疗的影响

贾尔巴酒吧1Damien城市2, Roni Borshtein1,霍维夫Nechushtan.3.,Amir Inn.1

1肿瘤学研究所,谢巴医疗中心,特拉姆勒,拉马尔甘,以色列; 2医学系,澳大利亚东墨尔本东麦凯卢姆癌中心; 3.Sharett肿瘤学会,Hadassah Hebrew大学医疗中心,以色列耶路撒冷

对应:睚珥酒吧。以色列拉马特-甘,特尔-哈什默,示巴医疗中心肿瘤研究所。电子邮件: bar.jair@gmail.com.

2012年11月05日提交。2012年12月11日公布公开。

DOI:10.3978 / J.issn.2304-3865.2012.12.03


已被检查EGFR抑制剂作为未选择的NSCLC患者的治疗,直至发现激活EGFR突变使肿瘤对这些药物高度敏感(12).从那以后,几项研究已经证明了一个EGFR.激活突变鉴定了不同的NSCLC患者群体,具有明显更好的预后,只要EGFR抑制剂是一种治疗系列。因此,建议对这种突变进行测试作为先进的NSCLC患者的初始处理的一部分。

EGFR突变状态是从NSCLC中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)的益处预测,与PFS中的化疗相比具有显着的优点,以及第一和第二线的反应率。相反,野生型(WT)EGFR.肿瘤在第一线设置中获得了更高的化疗中的益处。然而,关于化疗或EGFR TKIs在治疗WT的情况下,存在有关化疗或EGFR TKIs的矛盾的数据EGFR.在一线治疗之后。具体来说,标识一个EGFR.肿瘤中的突变不需要从厄洛替尼或吉非替尼作为第二或第三线治疗(3.4).Erlotinib作为维护治疗改进的操作系统,也为WT患者EGFR.(HR,0.77; P = 0.0243)(5).化学疗法诱导的变化可能部分解释关于第一线治疗或后来治疗线的不同结果,如EGFR.突变状态通常由化疗预疗法肿瘤样品定义。此外,只有66-83%EGFR.突变阳性的患者对一线EGFR抑制剂有应答,这表明还有其他因素决定了肿瘤对EGFR抑制剂的敏感性。在许多被测试为改变EGFR抑制剂敏感性的原因中,EGFR.突变丰度被发现是吉非替尼获益的预测因子(6).在周的研究中等等。6)高丰度被定义为通过测序的敏感突变的鉴定,而仅通过使用超敏感技术而低丰度,一个倍化Refractoryut年代系统(武器)。突变丰度的差异可以用以下几个因素的任何组合来解释:阳性突变拷贝数的变化EGFR.肿瘤细胞中的基因,检测标本中肿瘤细胞与间质细胞比例的变异,以及肿瘤的异质性。

最近突出了肿瘤异质性的存在,关于肾细胞癌中的驾驶员突变(7)并已被调查EGFR.非小细胞肺癌的突变,结果相互矛盾(89).白教授最近进行了一项广泛的研究.(10)描述了解决问题的三管齐下的方法EGFR.肿瘤异质性,主要是看系统性化疗诱导的变化。报告的测试包括审查EGFR.化疗前后血浆游离DNA和肿瘤中EGFR突变情况,以及同一肿瘤多个片段的EGFR突变检测。每一种方法都证明了抗肿瘤治疗后显著克隆的肿瘤异质性和变异的迹象。

EGFR.白皮血浆自由DNA中的突变检测.先前已经证明了鉴定约80%的肿瘤EGFR.突变(11).在20%的患者中EGFR.在任何治疗前检测到突变,但未在一线化疗之后,而在9%中EGFR.在化疗治疗后,仅在血浆中检测突变。可以预期,失去EGFR.突变检测与治疗的肿瘤反应有关,可能与降低的肿瘤细胞暴露在循环中相关。相反的变化更难以理解,但可以表明一种化疗抵抗机制是出现的EGFR.- 抵抗克隆,因此相关的相关性与肿瘤进展报告。这套结果的明显警告是假阴性的20%率EGFR.用于检查血浆DNA的方法的突变检测。

EGFR.在诊断时取的活检标本和两个周期新辅助化疗后切除的病理标本中确定突变状态。结果显示22%的不一致率,绝大多数病例涉及EGFR.出现突变,全身新辅助化疗后未发现突变。没有一种突变检测方法是100%准确的,突变的变异性EGFR.上述任何一种解释的等位基因数量都可以解释这种不一致。然而,作者使用了高度敏感和可靠的方法,因此强调了在相当大比例的肺癌中存在肺癌的可能性EGFR.突变,缺乏这种驱动的克隆可能会出现突变。作者认为,如果在化疗后给予EGFR TKI,这种现象将导致EGFR TKI的受益减少;然而,一些报告表明没有减少的操作系统EGFR.未在一线接受EGFR TKIs治疗的突变患者(12-14).对新辅助化疗有反应的肿瘤在许多情况下表现为纤维化改变,减少了样本中肿瘤细胞的百分比和潜在的突变检测的机会。

第三套证据白.目前包括大规模的分析EGFR.突变状态在79个肿瘤的不同部分。作者报告了惊人的38%的肿瘤异质度率EGFR.突变。这证实了另外几个较小的研究(15),但与他人形成鲜明对比(8).在其中的情况下EGFR.发现突变阳性肿瘤有焦点而没有EGFR.突变,一个明显的潜在解释是,一些病灶取自间质正常细胞或纤维化区域。作者没有详细说明选择的显微解剖程序,也没有说明他们如何证实只检查了肿瘤细胞。最初确定为wt的肿瘤EGFR.在低丰度的突变体EGFR.在一些病灶中发现的可能实际上代表了多克隆肿瘤的进化,尽管其速率比作者建议的要低。EGFR抑制剂的继发性耐药发展肿瘤最初发现海港增敏EGFR.突变不涉及wt的过度生长EGFR.在大多数情况下克隆(1617).这一事实本身就表明,这种克隆的存在并不像白所报告的结果所预期的那样普遍

EGFR.在正常上皮细胞中发现了突变EGFR.突变阳性肿瘤附近(18),表明这种遗传异常是这种肿瘤的最早恶性转化事件之一,并且这种情况下出现的所有肿瘤细胞都将涉及这种司机突变。但是,可能的可能性EGFR.某些肿瘤在不同阶段发生突变,导致EGFR.不能排除突变异质性。一种说明这一点的说服方法需要通过在同一肿瘤的不同部分中存在不同的驾驶员突变,所以在相同肿瘤的不同司机突变中存在阳性识别替代克隆。EGFR.基因或其他癌肠或肿瘤抑制基因。这些事件被发现是一份报告稀有(8).进行小肿瘤焦点的微剖检,并使用当前可用的分子生物学工具,少量组织样品的深度测序将允许一般肺癌内肿瘤异质性的重要问题,具体对此问题EGFR异质性。


确认

披露:作者声明没有利益冲突。


参考

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引用本文:Bar J,Urban D,Borshtein R,Nechushtan H,ONN A. EGFR突变在肺癌中:肿瘤异质性和化疗的影响。Chin Clin Oncol 2013; 2(1):2。DOI:10.3978 / J.issn.2304-3865.2012.12.03